脂蛋白（Lipoproteins）類型與作用機(jī)理

（心血管疾病研究、細(xì)胞標(biāo)志物、疾病標(biāo)志物、脂質(zhì)運(yùn)輸載體、“好”膽固醇、“壞”膽固醇）

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提供產(chǎn)品有：

? 天然脂蛋白（HDL、LDL、VLDL）

? 修飾化脂蛋白（氧化修飾Ox-LDL、Ox-HDL；乙酰化修飾Ac-LDL、Ac-HDL）；

? 熒光標(biāo)記脂蛋白（DiI-HDL、DiI-LDL、DiI-Ac-LDL、DiI-Ox-LDL）

專題關(guān)鍵詞：

HDL 高密度脂蛋白；LDL 低密度脂蛋白；DiI 紅色熒光標(biāo)記脂蛋白DiI-LDL；Receptor-mediated endocytosis 受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用；Cholesterol 膽固醇；Cholesteryl ester (CE) 膽固醇酯；Triglyceride (TG) 甘油三酯；Cardiovascular diseases 心血管疾??；Atherosclerosis (AS) 動(dòng)脈粥樣硬化；Macrophages 巨噬細(xì)胞；Scavenger receptor 清道夫受體； 

背景介紹：

脂質(zhì)（Lipids）是一組有機(jī)化合物，包含脂肪酸（及衍生物）、類固醇、蠟和許多天然油，溶解于有機(jī)溶劑，不溶于水。血漿內(nèi)脂質(zhì)包含甘油三醇、脂肪酸、脂溶性維生素和類固醇，都需要通過(guò)載體蛋白來(lái)運(yùn)輸。血清白蛋白把脂肪從脂肪組織運(yùn)到心臟、肌肉和肝組織。視黃醇結(jié)合蛋白（RBP）運(yùn)輸維生素A。類固醇通過(guò)類固醇載體蛋白運(yùn)到靶向細(xì)胞。

脂蛋白（Lipoproteins）是由脂質(zhì)和蛋白構(gòu)成的生化集合分子，脂質(zhì)或其衍生物可能以共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合的方式連接到蛋白上。血漿中脂蛋白運(yùn)輸體內(nèi)大多數(shù)的脂質(zhì)，包括甘油三酯、磷酸酯和膽固醇。脂蛋白構(gòu)成了各種類型的酶、結(jié)構(gòu)蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)體、粘附素、抗原和毒素。比如，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL），轉(zhuǎn)運(yùn)血液中脂肪；葉綠體和線粒體中的跨膜蛋白；細(xì)菌脂蛋白。這些脂蛋白顆粒的功能就是通過(guò)血液循環(huán)系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)膽固醇和脂肪的全身運(yùn)輸。

脂蛋白（Lipoproteins）的通用結(jié)構(gòu)包括：①核心（core）結(jié)構(gòu)：由甘油三酯和/或膽固醇酯構(gòu)成的一粒微滴（droplet）；②表面單層（surface monolayer）：包含磷脂、游離膽固醇（也稱為未酯化膽固醇）；③特定蛋白（載脂蛋白，比如：低密度脂蛋白中的Apo B-100）。 

? 天然脂蛋白類型：

脂蛋白（Lipoproteins）是血脂在血液中存在、轉(zhuǎn)運(yùn)及代謝的形式。血清脂蛋白通過(guò)超高速離心，并且根據(jù)密度大小差異，將脂蛋白分為乳糜微粒（Chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、以及極低密度脂蛋白的代謝中間產(chǎn)物-中間密度脂蛋白（IDL）。這些脂蛋白之間蛋白到脂質(zhì)的含量不同，特別是在載脂蛋白（apoproteins）和脂質(zhì)含量不同【見(jiàn)總表1】。 

以下介紹幾種主要脂蛋白的生理活性，

1、乳糜微粒（Chylomicron，CM）

2、極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein，VLDL）

3、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）

4、 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）

? 修飾化脂蛋白（氧化修飾，乙?；揎棧?/span>

1、LDL氧化修飾的形成方式

LDL氧化修飾的方式有很多種，常見(jiàn)的有：1）細(xì)胞介導(dǎo)的LDL氧化修飾，又稱為生物氧化修飾的LDL。如內(nèi)皮細(xì)胞，巨噬細(xì)胞，單核細(xì)胞都具有此功能；2）過(guò)度金屬離子Ca2+、Fe2+等，在體外適宜條件下與LDL孵育一段時(shí)間后，也能使LDL發(fā)生氧化變構(gòu)。因是利用化學(xué)物質(zhì)氧化LDL，故稱為化學(xué)氧化修飾的LDL。3）還有其他形式的氧化修飾，包括物理方法如紫外線、鈷60對(duì)LDL進(jìn)行氧化修飾，或過(guò)氧化物酶催化LDL轉(zhuǎn)變成Ox-LDL。

2、 LDL氧化修飾的過(guò)程

LDL的氧化可人為劃分為三個(gè)階段。最初為遲滯階段，消耗內(nèi)源性抗氧化劑（VitE）；增殖階段，PUFAs快速氧化為脂質(zhì)氫過(guò)氧化物；分解階段，脂質(zhì)氫過(guò)氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)性的醛。這些醛包括丙二醛（MDA）、4-羥烯酸（4-HNE）等，并可以和ApoB發(fā)生共價(jià)結(jié)合（主要和ApoB的賴氨酸殘基結(jié)合），形成新的抗原決定簇。Ox-LDL喪失與天然LDL受體結(jié)合的能力，被清道夫受體所識(shí)別。

3、氧化修飾后LDL理化的生物學(xué)特性

Ox-LDL不同于天然LDL。Ox-LDL內(nèi)維生素E含量下降，游離氨基減少，瓊脂糖電泳速率增快。LDL中所含的大量卵磷脂轉(zhuǎn)變?yōu)槿苎蚜字Ｑ趸揎棾潭鹊蜁r(shí)，ApoB以分解為主。修飾程度高時(shí)，降解的ApoB又可重新聚合成大分子。氧化LDL還具有一系列生物學(xué)毒性作用。氧化修飾后的LDL不能經(jīng)LDL受體代謝，由清道夫受體識(shí)別、結(jié)合、內(nèi)吞飲入細(xì)胞并喪失正常的膽固醇代謝途徑，引起細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)沉積，泡沫樣變。

4、氧化修飾LDL和其它修飾LDL的區(qū)別和聯(lián)系

氧化的LDL（Oxidized LDL，Ox-LDL）是修飾LDL中的一種，還包括乙?；?span>LDL、以及丙二醛（MDA）、4-羥烯酸（4-HNE）直接結(jié)合的LDL，這些未經(jīng)氧化修飾，僅僅是經(jīng)一般化學(xué)修飾的LDL稱為衍化LDL。兩者都可被清道夫受體識(shí)別，誘導(dǎo)泡沫細(xì)胞的形成。

但兩者之間也有些差異，主要表現(xiàn)在：1）細(xì)胞生理功能方面，Ox-LDL可誘發(fā)細(xì)胞毒性作用，影響花生四烯酸代謝，抑制膽固醇酯化作用等，但衍化LDL無(wú)上述效應(yīng)；2）Ox-LDL消耗LDL內(nèi)源性抗氧化物質(zhì)，使LDL上的維生素E含量下降，而MDA-LDL無(wú)上述效應(yīng)；3）Ox-LDL涉及脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，LDL中的PUFAs被氧化。MDA對(duì)LDL修飾，是直接和ApoB-100結(jié)合成希夫氏堿，脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)輕微；4）LDL的氧化修飾中，在氧化程度低時(shí)，ApoB降解；在氧化程度高時(shí)，ApoB又可發(fā)生再聚合。MDA-LDL的修飾中，ApoB無(wú)降解、聚合發(fā)生；5）Ox-LDL的熒光峰波長(zhǎng)為430nm，而MDA-LDL的熒光峰波長(zhǎng)為460nm。

5、修飾脂蛋白（氧化，乙酰化）的清道夫途徑

天然脂蛋白如LDL，由LDL受體識(shí)別。LDL和LDL受體結(jié)合后，內(nèi)吞入細(xì)胞，與溶酶體結(jié)合。在溶酶體酶的作用下，蛋白質(zhì)降解為氨基酸，膽固醇酯水解為游離膽固醇和脂肪酸。此受體受到細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的下降調(diào)節(jié)，當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的含量增多時(shí)，LDL受體的量便會(huì)減少。因此，天然LDL經(jīng)這一途徑代謝，不會(huì)引起膽固醇酯在細(xì)胞內(nèi)堆積。

修飾化脂蛋白如Ox-LDL不被LDL受體識(shí)別，通過(guò)另一途徑-清道夫受體途徑代謝。清道夫受體主要參與修飾LDL的代謝，沒(méi)有下降調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇含量的應(yīng)答。通過(guò)此途徑，修飾LDL被攝取和降解的速度都比正常LDL快。因此，LDL這一代謝途徑直接參與疾病如動(dòng)脈粥樣硬化中泡沫細(xì)胞的形成。

圖：不同清道夫受體識(shí)別Ox-LDL的作用機(jī)制。描述：Multiple types of scavenger receptors have been identified to recognize and interact with different forms of OxLDL. The major scavenger receptors responsible for OxLDL uptake by macrophages (MF) are: class A scavenger receptors SRAI/II and class B scavenger receptor CD36. OxLDL immune complexes OxLDL are recognized and metabolized via Fcγ receptors. OxLDL, particularly MM-LDL may also be recognized by TLR-4 receptors. Each of these receptors recognizes a different component of the OxLDL particle with SRAI/II receptors recognizing modification of the Apo B protein, CD36 recognizing oxidized phospholipids, and TLR-4 recognizing oxidized cholesteryl esters. The major OxLDL uptake pathway in endothelial cells (ECs) is LOX-1 receptor that also recognizes Apo B modifications. ECs also express CD36 and other types of scavenger receptors. Scavenger receptors are also expressed in other cell types, including smooth muscle cells and platelets. 

文獻(xiàn)來(lái)源：Levitan I, et al. Oxidized LDL: diversity, patterns of recognition, and pathophysiology. Antioxid Redox Signal. 2010 Jul 1;13(1):39-75.

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